淺談藥品生產的質量管理

隨著社會的飛速發展，人們生活水平逐漸提高，越來越多錯誤的生活方式給人們的健康帶來巨大的危害，對于健康而言，我們應該從保健開始，對于疾病我們應該從預防開始。沒病沒災自然是最好，但是人總會生病，生病之后要做的便是及時到醫院就診，及時對癥下藥。所以藥品很重要，藥品的質量更為重要。藥品質量的好壞，直接關系到人們的身體健康和生命安全。因此，藥品作為特殊商品對自身質量就有特殊的要求，概括說藥品質量既要安全有效，又要均一穩定。人們生活水平不斷提高，對藥品安全的訴求已經上升至健康權的高度。國家食品藥品監督管理局（SFDA）針對藥品生產的質量管理也制定了一些管理規范。然而，近年來不斷發生的藥品安全事故以及虛假藥品等問題，特別是自09年以來相繼發生的齊二藥假藥案件、欣弗不良事件、白袋子明膠事件等，使人民群眾對用藥安全的需求與藥品產業發展之間的矛盾日益凸現，也使醫藥行業的社會關注程度空前提高，藥品監督部門和藥品生產企業面臨空前壓力。要保障人民群眾的用藥安全，首先要保證藥品質量，作為藥品生產企業如何才能保證藥品質量呢？眾所周知, 產品質量是企業生產活動成果，產品質量形成于生產過程[1]。所以，企業應當是產品質量的第一責任人，藥品生產企業也不例外。要保證藥品質量，藥品生產企業就必須加強自身的管理。
??????? 一、應增強質量意識和責任意識
??????? 要保證藥品質量，首先應增強質量意識，因為質量是企業的生命，是企業文化的載體，是企業生存發展的基石。保證藥品質量既是藥品生產企業生存和發展的自覺要求，也是藥品管理法、產品質量法等法律法規對企業的強制要求。因此，作為藥品生產企業，要想在市場競爭中生存和發展，就必須狠抓產品質量，質量過硬的產品是企業在商戰中出奇制勝的利器，企業在市場競爭中才能處于優勢。實踐證明許多國內大企業就是從狠抓產品質量才逐步走向成功的，比如青島海爾，就是從張瑞敏帶頭砸碎本公司不合格產品開始拉開嚴格質量管理的序幕，使海爾成為今天知名國際品牌。藥品生產企業應明確對企業自身和社會所承擔的責任，只有責任意識提高了，藥品生產企業的生產經營才不會迷失方向。為了更好地搞好藥品質量工作，藥品生產企業還應建立各級人員的質量責任制，明確各級人員的質量責任，定期召開三級質量分析會，對已出現的質量問題要及時總結，找出問題存在的根本原因，制訂針對性解決方案,在實施后觀察效果；在沒有找出問題的根本原因之前，不進行生產，確保生產出來的產品無任何潛在的質量隱患。即使在生產過程中沒有出現質量問題，也要及時總結，檢查既定生產工藝是否需要改進和提高，對現有的各項管理工作進行充實和完善，達到精益求精的根本目的[2]。
??????? 二、加強對生產過程的監督和控制
??????? 作為藥品生產企業, 應當充分理解藥品質量是設計、生產出來的，而不是檢驗出來的深刻內涵。質量管理活動必須貫穿于整個生產過程, 以得到符合既定質量標準的產品。藥品生產是一個復雜的過程，從原料的進廠到藥品生產出來并檢驗合格放行，涉及到許多工序和環節，在每一個環節都必須把好質量關，才能最終保證產品質量；任何一個環節的疏忽，都有可能導致藥品質量的不合格。因此，藥品生產企業應當根據自身產品的特點制訂合理的產品工藝，并結合設備特點制訂相應的崗位標準操作規程，明確生產流程和重點工序質量監控點，分工明確，管理科學，特別通過對生產過程的監督和控制來保證產品的質量，嚴格堅持三不原則通過全員參與和有效的預防來減少生產過程中差錯和污染，從而減少質量事故的發生[3]。
??????? 三、健全質量管理方面的相關制度
??????? 藥品生產企業要想搞好質量工作，還應制訂和執行質量管理的各項制度，因為制度是為保證和提高藥品質量提供基本保證。質量管理制度主要包括以下幾個方面：工藝衛生管理制、產品清場管理制、留樣觀察制、質量事故報告制、計量管理制、用戶訪問制、產品質量檔案制、生產管理制、文件管理制等。企業建立的各種軟件制度既要滿足行業規范方面的要求，又要符合企業的實際情況，具有可操作性。藥品生產企業除制訂和執行質量管理的各項制度外，還應建立健全質量體系，切實把產品的質量建立在依據標準、精確計量和嚴格監督的基礎之上。企業建立各項制度應當得到有效的執行，并在執行過程中不斷地修訂和完善；否則，再完善的制度被束之高閣，成一紙空文，不能有效執行，生產過程得不到有效監控, 產品質量最終將無法保障。
??????? 四、加強人才隊伍的建設和管理
??????? 藥品生產企業的生產經營活動均靠人員來完成。因此，人員是藥品生產的首要條件，是生產要素中的最主動、最積極的因素。作為藥品生產企業應配備有與生產藥品品種規模相適應的、具有相應素質和數量的各類管理人員、專業技術人員和生產人員[4]，應按照各種規范的要求，建立健全藥品生產的質量管理機構，有效配置企業資源, 保證組織內部的及時交流，明確分配權力和責任，從而使得組織整體有條不紊地朝著戰略成功方向運作[5]。同時藥品生產企業還必須高度重視職工隊伍建設，制訂員工培訓計劃和實施方案，加強全員培訓考核，建立培訓檔案；提高人員素質，豐富專業知識；建立以人為本的管理制度，充分發揮各類人員的積極性和創造性；企業還應當正確有效處理企業內部在生產經營活動中存在的各種矛盾，構建和諧企業十分重要，這項工作應當引起各級管理人員的高度重視。
??????? 除了藥品生產企業要加強自身的管理以外，藥品質量管理和藥品的監督檢驗也很重要。我國藥品質量監督管理局（SFDA）根據法律授權及法定的藥品標準、法規、制度、政策，對藥品研、產、供、用的藥品質量及影響藥品質量的工作進行監管。其目的是保證藥品質量，保障用藥安全，維護人民身體健康和用藥的合法權益。其意義是（1）有效保障公眾用藥權益，維護公眾健康；（2）保護合法企業的正當權益，建立并維護健康的藥品市場次序[6]。
??????? 我國主要的藥品質量管理規范有很多，《藥物非臨床研究質量管理規范》其英文全稱為 Good Laboratory Practice for Non-clinical Laboratory Studies，簡稱 GLP。它是為申請藥品注冊而進行的非臨床研究必須遵守的規定。《藥物臨床試驗質量管理規范》其英文全稱為 Good Clinical Practice，簡稱GCP。它是進行各期臨床試驗、人體生物利用度或生物等效性試驗時必須遵守的規定。《藥品生產質量管理規范》其英文全稱為 Good Manu-fracturing Practice of Drugs，簡稱GMP。GMP是在藥品生產過程實施質量管理，保證生產出優質藥品的一整套系統的、科學的管理規范，是藥品生產和質量管理的基本準則。GMP是國際貿易藥品質量簽證體制不可分割的一部分，是世界藥品市場的“準入證”。《藥品經營質量管理規范》其英文全稱是 Good Supply Practice，簡稱GSP。GSP的基本原則是：“藥品經營企業應在藥品的購進、儲運、銷售等環節實行質量管理，建立包括組織結構、職責制度、過程管理和設施設備等方面的質量體系，并使之有效運行”。藥品經營過程質量管理的目的是，控制和保證藥品的安全性、有效性、穩定性；控制和保證假藥、劣藥及一切不合格不合法的藥品不進入流通領域，不到使用者手中; 做到按質、按量、按期、按品種、以合理的價格滿足醫療保健的需求[6]。
??????? 今年2月12日，《藥品生產質量管理規范（2010年修訂）》（簡稱新版GMP）正式發布實施，并規定于2011年3月1號起施行。新版GMP經過5年修訂才正式出臺，從各章節與條文來說，都比舊版嚴格很多，需要我們認真看待。以下便是新版GMP與舊版比較。
??????? 新版提高了部分硬件要求
??????? 一、調整了無菌制劑生產環境的潔凈度要求
??????? 新版與98版GMP的重大區別是：無菌制劑在硬件上有很大提高，更加強調生產過程的無菌、凈化要求；在軟性管理上，人員的管理、偏差的處理、文件管理、質量控制與質量保證、質量回顧等有很大提高。
??????? 新版對高風險的無菌制劑企業影響很大，其他劑型因為硬件上沒有特別高的要求，在硬件上就不用再投入了，而無菌制劑必須投入，因為潔凈級別提高了，廠房的建設和設備的投入是非常大的一塊。企業需要投入大筆資金在這方面進行改造。
??????? 二、增加了對設備設施的要求
??????? 對廠房設施分生產區、倉儲區、質量控制區和輔助區分別提出設計和布局的要求，對設備的設計和安裝、維護和維修、使用、清潔及狀態標識、校準等幾個方面也都做出具體規定。這樣無論是新建企業設計廠房還是現有企業改造車間，都應當考慮廠房布局的合理性和設備設施的匹配性。
??????? 強化了管理方面的要求
??????? 一、提高了對人員的要求
??????? 機構和人員部分，明確將質量受權人與企業負責人、生產管理負責人、質量管理負責人一并列為藥品生產企業的關鍵人員，并從學歷、技術職稱、工作經驗等方面提高了對關鍵人員的資質要求。比如，對生產管理負責人和質量管理負責人的學歷要求由現行的大專以上提高到本科以上，規定需要具備的相關管理經驗并明確了關鍵人員的職責。新修訂的藥品GMP首次提出質量受權人概念，并將質量受權人納入藥品生產企業的關鍵人員。企業所有藥品，均需經其批準才能出廠，這人是企業質量第一負責人，在藥監局要備案，質量受權人有嚴格的資質要求。
??????? 二、明確要求企業建立藥品質量管理體系
??????? 新版把質量管理單獨提出一章，企業必須建立全面的質量保證系統。新GMP把質量管理提高了一個層次，整個制藥企業從最高領導到員工，都要對質量負責，制定自己的管理方案。質量管理體系是為實現質量管理目標、有效開展質量管理活動而建立的，是由組織機構、職責、程序、活動和資源等構成的完整系統。新版藥品GMP在“總則”中增加了對企業建立質量管理體系的要求，以保證藥品GMP的有效執行。
??????? 三、細化了對操作規程、生產記錄等文件管理的要求
??????? 在文件管理上，新版GMP大幅提高了對文件管理的內容要求，增加了文件管理的范圍，把所有與產品質量有關的包括質量標準、生產處方和工藝規程、記錄、報告等都納GMP文件管理范圍。不僅在橫向上大大擴展了文件的管理范疇，在縱向上對文件的管理范圍也進行了擴展，要求有關文件的內容應與藥品生產許可、藥品注冊批準的相關要求保持一致。明確提出根據各項標準或規程進行操作，所形成的各類記錄、報告等都是文件，都必須進行系統化管理，并提出了批檔案的概念，每批藥品應有批檔案，包括批生產記錄、批包裝記錄、批檢驗記錄和藥品放行審核記錄、批銷售記錄等與批產品有關的記錄和文件。批檔案應由質量管理部門負責存放、歸檔。這樣就使得整個藥品生產質量的記錄管理形成完整的體系，便于產品質量的追溯與改進。
??????? 隨著計算機程控化系統的廣泛使用，新版的GMP增加了電子記錄管理的內容。規定如使用電子數據處理系統或其他可靠方式記錄數據資料，應有所用系統的詳細規程；記錄的準確性應經過核對。如果使用電子數據處理系統，只有受權人員方可通過計算機輸入或更改數據，更改和刪除情況應有記錄；應使用密碼或其他方式來限制數據系統的登錄；關鍵數據輸入后，應由他人獨立進行復核。用電子方法保存的批記錄，應采用磁帶、縮微膠卷、紙質副本或其他方法進行備份，以確保記錄的安全，且數據資料在保存期內應便于查閱。對信息化手段的應用使得GMP跟上了時代發展的步伐，但也使企業增加了成本。
??????? 圍繞風險管理增設了一系列新制度
??????? ? 質量風險管理是美國FDA和歐盟都在推動和實施的一種全新理念，新版藥品GMP引入了質量風險管理的概念，并相應增加了一系列新制度，如：供應商的審計和批準、變更控制、偏差管理、超標（OOS）調查、糾正和預防措施（CAPA）、持續穩定性考察計劃、產品質量回顧分析等。這些制度分別從原輔料采購、生產工藝變更、操作中的偏差處理、發現問題的調查和糾正、上市后藥品質量的持續監控等方面，對各個環節可能出現的風險進行管理和控制，促使生產企業建立相應的制度，及時發現影響藥品質量的不安全因素，主動防范質量事故的發生。
??????? 其中，物料部分強調了對供應商的管理，供應商要進行審計，要有質量審計和評估的系統，要求對原輔料供應商進行現場的考察。
??????? 質量控制與質量保證章節，增加了變更控制和偏差處理，糾正和預防措施和產品質量回顧分析也是這次增加的，這幾個方面交叉在說一個詞：質量風險管理。這是以前沒有強調的。糾正和預防措施目的是通過涉及產品質量各個方面因素、存在問題的系統歸納、分析總結，從而采取有力可行措施，解決問題，確實保證藥品質量。質量風險管理是通過對藥品整個生命周期進行質量風險的評估、控制、溝通、審核的系統過程，將藥品質量的風險考慮全面，加以預防和杜絕。前者是需要解決存在和發現的問題，后者是預期、分析，加以防范，減少和避免質量風險因素。
??????? 強調了與藥品注冊和藥品召回等其他監管環節的有效銜接
??????? 藥品的生產質量管理過程是對注冊審批要求的貫徹和體現。新版藥品GMP在多個章節中都強調了生產要求與注冊審批要求的一致性。如：企業必須按注冊批準的處方和工藝進行生產，按注冊批準的質量標準和檢驗方法進行檢驗，采用注冊批準的原輔料和與藥品直接接觸的包裝材料的質量標準，其來源也必須與注冊批準一致，只有符合注冊批準各項要求的藥品才可放行銷售等。
??????? 產品發放與召回一章，原來叫收回，現在叫召回，強調了對企業銷售的管理，同時加強了與《藥品召回管理辦法》的銜接，規定企業應當召回存在安全隱患的已上市藥品，同時細化了召回的管理規定，要求企業建立產品召回系統，指定專人負責執行召回及協調相關工作，制定書面的召回處理操作規程等。
??????? 其實，GMP的核心是保證藥品質量恒定，新版GMP加強了對人和軟件的要求和管理，重在保證規范的生產流程。而在GMP實施與改造過程中，軟件的升級是成本最低，效率最高的，一套系統科學的軟件甚至可以彌補硬件和人員素質方面的不足。一個良好的軟件系統應具備以下六個方面特征，即系統性、完整性、準確性、一致性、可追溯性和穩定性。這就要求企業動員員工根據新GMP的要求，從每一個細節和環節入手，對企業現有的軟件進行修訂、整合與改造，切實提高企業軟件水平和運轉能力。
??????? GMP作為一套比較完善的管理制度，它的嚴格執行有利于我國醫藥事業的健康發展。加強對藥品生產與質量的監管，才能從根本上解決藥品的安全問題，使人民的生活和利益得到更多的保障。
??????? 二十多年來，中國推行藥品GMP取得了一定的成績，一批制藥企業相繼通過了藥品GMP認證和達標，促進了醫藥行業生產和質量水平的提高。但從總體看，推行藥品GMP的力度還不夠，藥品GMP的部分內容也急需做相應修改。
??????? “齊二藥事件”、“欣弗事件”等藥害事件的發生，引起了多方面的重視，促使在GMP的認證過程中進一步加強軟件建設的核查，修訂GMP認證檢驗項目，以確保藥品質量為宗旨，從原料的采購到成品的銷售，不良反應監測等全方位來認證其準確性、可靠性、真實性，將GMP認證提高到一個新的水平[7]。
??????? 我國GMP認證制度是一個年的制度，但現在我國制藥企業從生產條件、管理水平上都出現了質的飛躍，GMP概念已經深入人心。生產廠房、生產設備、生產環境等方面多數已接近或超過了發達國家水平，在生產管理上也引進了生產操作規程、工藝、設備和產品驗證等管理要求。這為提高我國藥品生產水平，確保藥品質量產生了不可否認的效果。當然，畢竟是年輕的制度，無論在企業執行GMP水平還是對GMP認證的現場檢查中，還要不斷總結和提高，只有這樣才能不斷進步。
??????? GMP是從國際上引入我國藥品生產企業旨在確保藥品質量的一個有效制度，二十多年來，已經取得了無可否認和抹殺的成效，使我國藥品生產企業發生了很大的變化，在很短時間內縮短了與發達國家之間的距離。但我國實行GMP認證制度是一個年輕的制度，GMP認證檢查員隊伍也是一支年輕的隊伍，在實踐中總結，在實踐中完善，在實踐中提高，通過GMP制度的實施，使藥品生產企業在許多的管理制度中從無到有，從有到好，從知其然到知其所以然，從被動實施到主動執行。我國的GMP管理制度一定會越來越完善，藥品生產質量一定會越來越高。
??????? 此外，對于藥品生產質量管理，一定要采取有力措施，加強和改進監管工作，下大力氣整頓和規范藥品市場秩序；對制售假劣藥品的不法活動，必須加大打擊力度，依法嚴懲；對玩忽職守、失職瀆職的工作人員，必須嚴肅追究責任。藥品企業應誠實守信，依照國家法律法規的規定，嚴格生產，誠信經營，提高技術含量，重視產品研發、質量管理和生產管理。這樣，我國的藥業才能有更好的發展。
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